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植物天然產(chǎn)物經(jīng)自然界長期進(jìn)化選擇，結(jié)構(gòu)新穎、功能多樣，是創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)的重要源泉。然而，復(fù)雜天然產(chǎn)物在植物中往往存在含量較低、分離難度大、結(jié)構(gòu)確證困難等問題，難以開展深入的藥理學(xué)研究，這也成為復(fù)雜活性天然產(chǎn)物向新穎先導(dǎo)分子轉(zhuǎn)化的主要瓶頸之一。

二倍半萜（Sesterterpenoids）由5個(gè)異戊二烯單元組成，是萜類天然產(chǎn)物中數(shù)量最少的一個(gè)亞類，其結(jié)構(gòu)新穎復(fù)雜、生物活性廣泛，目前全世界僅報(bào)道了1400余個(gè)，絕大多數(shù)來源于海洋生物，而植物來源的二倍半萜僅有約200個(gè)。中國科學(xué)院昆明植物研究所植物化學(xué)與天然藥物全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室黎勝紅研究團(tuán)隊(duì)長期致力于新穎結(jié)構(gòu)植物二倍半萜天然產(chǎn)物的發(fā)現(xiàn)、生物功能、生物合成、結(jié)構(gòu)修飾與化學(xué)合成及創(chuàng)新藥物研究（Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49,4471; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60,25468; Plant Cell 2016, 28,804; Adv. Sci. 2025,2415370; Nat. Prod. Rep. 2021, 38,2293; Plant Commun. 2021, 2,100233; J. Med. Chem. 2024, 67,513; Org. Lett. 2011, 13,1864; Org. Lett. 2012, 14,5768; Org. Lett. 2013, 15,1694; Org. Lett. 2014, 16,6416; Org. Lett. 2021, 23,2232; Org. Chem. Front. 2022, 9,2209; J. Org. Chem. 2020, 85,5511; J. Org. Chem. 2021, 86,11169; J. Org. Chem. 2024, 89,3652; Chem. Commun. 2024, 60,10512）。近日，研究團(tuán)隊(duì)從唇形科單種屬藥用植物寬管花（Eurysolen gracilis）中首次發(fā)現(xiàn)一類具有新穎雙環(huán)[3.2.0]庚烷核心骨架的微量二倍半萜，并基于生源啟發(fā)的光化學(xué)反應(yīng)完成該家族9個(gè)二倍半萜的集群式不對稱全合成，在此基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)該類獨(dú)特天然產(chǎn)物的免疫抑制活性。

圖1. gracilisoids A-I (1-9)的化學(xué)結(jié)構(gòu)

首先，作者從云南德宏產(chǎn)寬管花（E. gracilis）中分離得到具有兩種不同類型雙環(huán)[3.2.0]庚烷碳骨架（分別命名為新寬管花烷—neo-eurysolane I型和II型）二倍半萜gracilisoids B-E（2-5），以及它們的單環(huán)生物合成前體gracilisoid A（1）（圖1）。但由于該家族二倍半萜在植物中含量很低，成環(huán)方式和取代復(fù)雜，且含有6個(gè)連續(xù)的手性中心，其化學(xué)結(jié)構(gòu)和絕對構(gòu)型確證面臨很大困難，同時(shí)也難以開展深入的藥理活性研究。因此，作者基于逆合成分析，從已知化合物12出發(fā)，以15步的最長線性步驟和20.4%的總產(chǎn)率完成了gracilisoid A（1）的首次不對稱全合成（圖2）。隨后，基于生物合成途徑推測，以gracilisoid A為底物，經(jīng)生源啟發(fā)的Norrish-Yang II型光環(huán)化/α-羥基酮重排串聯(lián)反應(yīng)，立體選擇性地構(gòu)建了兩種雙環(huán)[3.2.0]庚烷核心骨架，再經(jīng)呋喃的仿生光氧化反應(yīng)發(fā)散性地完成了從植物中分離得到的二倍半萜gracilisoids B-E（2-5）以及推測的尚未從植物中分離到的新二倍半萜gracilisoids F-I（6-9）的首次全合成（圖3）。值得注意的是，作者通過UPLC-MS/MS分析發(fā)現(xiàn)，化合物6-9作為更加微量的化學(xué)成分的確存在于寬管花葉的粗提物中。

圖2.gracilisoid A (1)的不對稱全合成

圖3. gracilisoids B-I (2-9)的不對稱全合成

活性篩選發(fā)現(xiàn)，該家族植物二倍半萜均顯示出不同程度的免疫抑制活性，且對小鼠脾細(xì)胞無明顯細(xì)胞毒性。其中，化合物1、6和8活性最為顯著，對CD3/CD28單抗誘導(dǎo)小鼠T細(xì)胞分泌IFN-γ以及T細(xì)胞增殖都具有顯著抑制作用。Western blot分析表明，化合物6和8可能通過抑制STAT1和STAT3的磷酸化發(fā)揮免疫抑制作用（圖4）。該研究不僅首次發(fā)現(xiàn)該類新穎結(jié)構(gòu)稀有植物二倍半萜天然產(chǎn)物，而且實(shí)現(xiàn)了其高效全合成，進(jìn)一步確定了其復(fù)雜的化學(xué)結(jié)構(gòu)和絕對構(gòu)型，同時(shí)也為其作為新型天然免疫抑制劑的研發(fā)奠定了重要基礎(chǔ)。

圖4. gracilisoids F (6)和H (8)的免疫抑制機(jī)制研究

近日，該成果以Discovery and Total Synthesis of a New Class of Minor Immunosuppressive Plant Sesterterpenoids為題發(fā)表在國際著名期刊《德國應(yīng)用化學(xué)》（Angew. Chem. Int. Ed., 2025,e202421497），并入選Very Important Paper（VIP）。中國科學(xué)院昆明植物研究所鄭瑜博士、滕林琳博士和周婷婷博士為該論文的共同第一作者，黎勝紅研究員為通訊作者，中國科學(xué)院昆明植物研究所為第一單位。該研究得到了國家自然科學(xué)基金（21937006、U23A20510、22101287）、云南省基礎(chǔ)研究重大項(xiàng)目（202401BC070016）、云南省興滇英才計(jì)劃“青年人才”專項(xiàng)（YNQR-QNRC-2022-0051）等項(xiàng)目的聯(lián)合資助。

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